妊娠期巨細胞病毒感染篩查與處理專家共識

一、概述

1. 巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）特性：屬皰疹病毒科，其結構與其他皰疹病毒相似，內(nèi)有雙股 DNA，由核衣殼蛋白包裹，外層為含有糖蛋白的脂雙層膜。CMV 主要在成纖維細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞內(nèi)復制，幾乎存在于人體各種器官和組織，并可經(jīng)尿液、唾液、血液、痰液、精液、乳汁、宮頸分泌物和大便排出。

2. CMV 的傳播：CMV 感染者和潛伏感染者是傳染源。主要通過密切接觸（包括性接觸）、消化道傳播和母胎垂直傳播。CMV IgG 陰性人群是易感者，目前我國育齡婦女易感者占 5%~10% [1-2] 。CMV 感染無季節(jié)性，但與人種、社會經(jīng)濟發(fā)展程度、衛(wèi)生狀況等密切相關[3] 。

3. 成人 CMV 感染特點：CMV 感染潛伏期為28~60 d（平均 40 d），原發(fā)感染后 2~3 周可檢測到病毒血癥，多數(shù)人可產(chǎn)生抗體，但不能完全清除病毒，會發(fā)展為長期帶毒或潛伏感染，免疫功能正常，通常無臨床表現(xiàn)。機體免疫功能低下如器官移植、長期使用免疫抑制劑、合并人免疫缺陷病毒感染及妊娠等時，體內(nèi)病毒復制可再度活躍，即再激活；也可再次感染外源病毒，即再感染。

二、妊娠期 CMV 的感染狀況

不同國家 CMV 感染率差異較大。歐美發(fā)達國家孕婦 CMV IgG 陽性率 40%~83%，新生兒出生時感染率 0.5%~1.3% [3] 。我國北京地區(qū)正常孕婦CMV IgG 陽性率 89.1%~94.9%，CMV IgM 陽性率0.7%~1.7% [1-2] 。通過巢式聚合酶鏈反應法檢測北京地區(qū)新生兒臍血 CMV DNA，并進一步檢測新生兒尿液確定，先天性感染率為 0.23%；2010 年至 2012年江蘇常州地區(qū)新生兒先天性感染率為 1.59%，其中 82% 為無癥狀感染，但未對感染嬰兒進行隨訪[4] 。2007 年至 2014 年南京及周邊地區(qū)因胎兒嚴重畸形而終止妊娠的 436 例中，僅 1.6% 確診 CMV 感染[5] 。

妊娠期 CMV 活動性感染分為以下 3 種類型：

標準·指南·方案妊娠期巨細胞病毒感染篩查與處理專家共識中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會 中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學組 《中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志》編輯委員會原發(fā)感染、再激活和再感染。原發(fā)感染為孕前不久或孕期初次感染 CMV，感染前孕婦體內(nèi)不存在CMV IgG。再激活和再感染是指潛伏在體內(nèi)的病原體被重新激活，或再次感染外源病毒。只有 CMVIgG 陰性者才可能發(fā)生原發(fā)感染，IgG 陽性者只可能發(fā)生再激活或再感染。

三、CMV 感染對子代的影響

CMV通過胎盤、母體分泌物及乳汁傳播給子代。孕期 CMV 經(jīng)胎盤垂直傳播感染胎兒，稱先天性感染或?qū)m內(nèi)感染，是胎兒最常見的病毒感染之一。胎兒感染后可表現(xiàn)為無癥狀、輕微或嚴重后遺癥，甚至死亡。新生兒生后通過接觸母體分泌物或母乳喂養(yǎng)感染CMV常無癥狀，數(shù)月后轉(zhuǎn)為潛伏感染狀態(tài)[6] 。早產(chǎn)兒更易通過母乳感染 CMV。孕期 CMV 感染對子代的影響與母體感染類型有關，原發(fā)感染引起的胎兒感染病情較再激活或再感染者的病情重。

1. 原發(fā)感染：孕期原發(fā)感染孕婦的胎兒先天性感染的發(fā)生率為 30%~50%，且感染的嚴重程度差異大[3] 。其中 10%~15% 受累胎兒可出現(xiàn)后遺癥。原發(fā)感染者隨孕齡增長，胎兒先天性感染發(fā)生的可能性增加，在孕早、中、晚期宮內(nèi)傳播發(fā)生率分別為 30%、34%~38% 和 40%~72%，但孕中晚期感染后致畸風險明顯降低，孕早期發(fā)生嚴重的胎兒先天性感染的可能性大[7] 。孕前 3~8 周 CMV 原發(fā)感染的宮內(nèi)傳播的發(fā)生率為 8.3% [8] 。

CMV 宮內(nèi)感染的胎兒超聲檢查可見腸管回聲增強、側(cè)腦室增寬，顱內(nèi)出現(xiàn)鈣化灶，也可表現(xiàn)為胎兒生長受限、肝臟鈣化點、小頭畸形和胎兒室管膜下囊腫等[9-10] 。對孕期原發(fā)感染母親的子代平均隨訪 4.6 年發(fā)現(xiàn)，25% 可出現(xiàn)感覺神經(jīng)性耳聾、智商＜ 70、脈絡膜視網(wǎng)膜炎、癲癇甚至死亡等[11] 。

2. 再激活和再感染：美國孕期 CMV 再激活和再感染的發(fā)病率約高達 13.5% [7,12] ；而北京和江蘇地區(qū)為 0.7%~2.1% [1-2,4] ，但缺乏全國性的統(tǒng)計資料。CMV IgG 陽性的婦女，其中 0.2%~2% 孕期可能因再激活和再感染引起宮內(nèi)感染，但胎兒出 現(xiàn)嚴重后遺癥少見。孕期再感染 CMV 孕婦的子代中，不足 1%出生時出現(xiàn)相應癥狀，約8%在2歲時可出現(xiàn)后遺癥，如耳聾、脈絡膜視網(wǎng)膜炎、輕微的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（如小頭畸形），14% 在 5 歲時出現(xiàn)上述后遺癥，無子代在隨訪期死亡[13-14] 。

3. 母體感染 CMV 后對胎兒的影響程度：母體CMV 感染后的胎兒受累程度并不相同，胎兒可以不受感染，或受感染的胎兒沒有癥狀，或胎兒感染后出現(xiàn)不同的病理表現(xiàn)。同時，準確診斷母體感染也不能預測是否會發(fā)生胎兒先天性感染，而是需要進行產(chǎn)前診斷。母體 CMV 感染的多胎妊娠中胎兒結局的不同，提示相同的母體環(huán)境但胎兒受累程度存在個體差異[15] 。

四、孕前及孕期是否需要進行 CMV 篩查

1. 孕前篩查：建議有條件的育齡婦女進行孕前篩查 IgG 和 IgM，以明確孕前免疫狀態(tài)，有助于區(qū)分孕期感染類型。對于孕前活動性感染的婦女，可暫不受孕；間隔 6 個月后可受孕。CMV IgG 抗體篩查陰性的婦女，可引起重視并采取一定的保護措施。

2. 孕期篩查：不建議對孕婦常規(guī)進行 CMV 篩查有以下原因。（1）我國目前育齡婦女 CMV IgG陽性率＞ 90%，孕期原發(fā)感染少見。已有的胎兒畸形研究中，因 CMV 感染所致罕見，缺乏全面篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟效益分析。（2）我國各地區(qū) CMV IgG和 IgM 檢測方法不一致。對于定性檢查，檢測可靠性尚需進一步提高。（3）CMV IgG 和 IgM 均陽性，抗體親合力處于高低親合力之間時，有時也難以確定是原發(fā)感染還是再激活或再感染，況且許多機構不能檢查親合力。（4）即使確定宮內(nèi)感染，在缺乏胎兒影像學檢測異常表現(xiàn)的情況下，也難以確定進一步的臨床處理。（5）篩查孕婦 CMV IgM 有局限性，可能與其他病毒有交叉反應，感染后長時間持續(xù)低水平陽性，需動態(tài)檢測 IgG 變化。

五、孕期哪些情況需進行 CMV 篩查及其如何篩查

1. 具有以下情況的高危孕婦[3]需進行 CMV 篩查：（1）胎兒超聲檢查提示以下異常：胎兒生長受限、腦鈣化、小頭畸形、室管膜囊腫、腦室增寬、腸管強回聲、肝大或鈣化、腹水、心包積液，腎臟強回聲、胎盤增厚或鈣化、胎兒水腫等；（2）孕前曾進行病毒篩查，明確CMV IgG陰性者，孕20周前需要復查。

2. 篩 查 方 法： 同 時 檢 測 外 周 血 CMV IgG 和IgM 抗體。因只檢測 IgM 時易出現(xiàn)假陽性，特別是低滴度陽性者，故不能只檢測 CMV IgM，且有條件地區(qū)應盡可能采用定量檢測方法。必要時，間隔3~4 周后復查，以動態(tài)監(jiān)測 CMV IgG。不能確定感染類型者，應行 CMV IgG 抗體親合力檢查。

六、如何確定母體 CMV 感染類型

1.CMV IgG 和 IgM 抗體：根據(jù)抗體檢查結果，可進行初步診斷。CMV IgM 陰性、IgG 陽性，提示潛伏感染；CMV IgM 和 IgG 均陽性，提示活動性感染；CMV IgM 陽性，但 IgG 陰性，可能是感染早期或者 IgM 假陽性，需間隔 1~2 周后復查。如果仍然為 IgM 陽性、但 IgG 陰性，說明 IgM 為假陽性；如果 IgG 轉(zhuǎn)為陽性，不管 IgM 是陽性還是陰性，說明為原發(fā)感染，而且為感染早期。需要指出的是CMV 抗體定性檢查的準確性存在一定誤差，臨床診斷時應盡可能定量檢測 CMV 抗體，必要時檢測IgG 親合力。

有條件的醫(yī)院應定量檢測抗體滴度。同時檢測間隔 3~4 周留取的前后 2 份母體血液樣本的 CMVIgG 滴度，是診斷原發(fā)感染的關鍵。CMV IgG 由陰性轉(zhuǎn)為陽性，或者從低水平明顯升高至 4 倍以上（如滴度從 1 ∶ 4 升至 1 ∶ 16），是診斷原發(fā)感染的證據(jù)[7] 。

對孕期CMV IgM和IgG均陽性的活動性感染，需要鑒別是原發(fā)感染還是再激活或再感染。如果有孕前篩查結果，則有助于診斷。孕前 CMV IgG 陽性，孕期的活動性感染即為再激活或再感染；如果孕前6 個月內(nèi) CMV IgG 陰性，孕期的活動性感染為原發(fā)感染。如果孕前未篩查，通過檢測 CMV IgG 親合力指數(shù)（avidity index，AI），有助于鑒別診斷[16] 。

2. IgG 抗體親合力：是指所有特異性 IgG 抗體與抗原總的結合能力，即抗體與抗原結合的牢固程度。AI 是指抗體與抗原結合力的相對值。原發(fā)感染時，產(chǎn)生的抗體與抗原的結合不夠牢固，為低 AI；隨著時間的推移，抗體與抗原的結合力增加，故既往感染、病毒再激活或再感染時，抗體與抗原結合牢固，抗體親合力隨之增高，為高 AI。因此，低AI（≤ 30%）提示感染發(fā)生在 3~4 個月之內(nèi)，提示原發(fā)感染；高 AI （＞ 50%）提示感染發(fā)生 6 個月以上，多數(shù)為再激活或再感染；如果 AI 為 30%~50%，需隨訪[17] 。只有 CMV IgM 和 IgG 均為陽性時，才需要檢測 CMV IgG 的 AI。

3. 母體外周血 CMV DNA 檢測的意義：孕婦外周血 CMV DNA 陽性是 CMV 感染的直接指標。用熒光定量 PCR 方法檢測 CMV DNA，陽性時可診斷活動性 CMV 感染，但不能區(qū)分感染類型，但因外周血 CMV DNA 陽性率低，故通常不建議通過檢測外周血 CMV DNA 診斷母體活動性感染。

七、如何診斷胎兒 CMV 宮內(nèi)感染

胎兒超聲檢查出現(xiàn)前述表現(xiàn)，且母體抗體檢測結果提示活動性感染，特別是懷疑母體原發(fā)感染時，必須確定胎兒是否感染。CMV 宮內(nèi)感染具體篩查和診斷流程見圖 1。

1. 宮內(nèi)感染的診斷方法：常用羊水穿刺抽取羊水 2~3 ml，常規(guī)離心后取沉淀（包括羊水中的細胞）用熒光定量 PCR 檢測 CMV DNA，敏感性高，特異性為 97%~100%。由于 CMV 在胎兒腎小管上皮復制最活躍，且隨胎尿排入羊水，故羊水中病毒載量最高。需要注意的是，因胎兒感染后病毒復制并排到羊水的時間需要 6~7 周，故羊水穿刺的最佳時機為孕≥ 21 周或明確母體感染后≥ 6~7 周[18] ；而羊水穿刺的孕周＜ 21 周，因胎兒經(jīng)腎臟排出的病毒量少，容易出現(xiàn)假陰性。

2. 羊 水 CMV DNA 結 果 判 定： 若 羊 水 CMVDNA 陰性基本可以排除宮內(nèi)感染，或感染后不發(fā)病或癥狀極輕[19] 。羊水病毒載量的高低是否與胎兒感染嚴重程度相關，目前尚存在爭議。因此，應該告知孕婦，羊水穿刺只能基本明確胎兒有無感染，而無法確定感染的嚴重程度。

3. 臍血 CMV DNA 的檢測：陽性率明顯低于羊水，且臍血穿刺的技術要求高、易出現(xiàn)并發(fā)癥，故不建議通過臍血穿刺診斷 CMV 宮內(nèi)感染[20] 。

八、如何管理母胎 CMV 感染

1. 孕期監(jiān)測：確定孕婦活動性 CMV 感染后，應轉(zhuǎn)至具有進一步侵入性產(chǎn)前診斷能力的醫(yī)院診治。如果存在宮內(nèi)感染，且影像學檢查確定胎兒存在結構異常，應告知孕婦及家屬，胎兒畸形或其他病變的發(fā)生風險，同時與孕婦及家屬討論是否繼續(xù)妊娠。即使未發(fā)現(xiàn)胎兒結構異常，仍需告知孕婦及家屬，少數(shù)胎兒可能有感覺神經(jīng)性耳聾、視網(wǎng)膜病變或潛在智力發(fā)育受損等發(fā)生風險。監(jiān)測超聲以評估胎兒解剖結構（如腦室）及生長發(fā)育情況，必要時進行胎兒 MRI 檢查。

2. 抗病毒治療：對于明確為孕期活動性 CMV感染者，因抗病毒治療對預防或減輕宮內(nèi)感染均無效，故通常不建議使用[7] ?？共《舅幬飪H對獲得性免疫缺陷綜合征或器官移植后的孕婦使用，目的不是防治宮內(nèi)感染，而是為了減輕 CMV 對孕婦的損害，保護孕婦自身。

九、如何預防孕期 CMV 感染

1. CMV 感染高危人群：CMV IgG 陰性者、家中有幼兒的孕婦、幼兒教師等。

2. 主要預防策略：目前尚無有效疫苗。CMVIgG 陰性者應減少與病毒接觸的機會。我國的原發(fā)感染多數(shù)發(fā)生在嬰幼兒[21] ，其唾液和尿液含有大量病毒，孕期避免或減少與嬰幼兒接觸，注意個人衛(wèi)生、經(jīng)常洗手或手消毒，可避免孕期原發(fā)感染或再感染。孕期合理休息、營養(yǎng)、放松心情，有利于維持正常的免疫力，可減少再激活[22] 。